СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА. РАЗБОР КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ.

 

В статье дается краткое описание синдрома Криглера-Найяра, его распространенность, патогенез и клинические проявления. Представлено описание клинического случая пациента с данным синдромом. Акцент сделан на дифференциальный диагноз синдрома Криглера-Найяра с острыми вирусными гепатитами и синдромом Жильбера. Описаны основные диагностические критерии постановки синдрома Криглера-Найяра. Представлено краткое лечение пациентов с данным синдромом.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА. РАЗБОР КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ.

ГРНТИ76.03.39

Поздеева Мария Анатольевна

Кандидат медицинских наук

ассистент кафедры инфекционных болезней

Северный Государственный Медицинский Университет

г. Архангельск, Россия

E-mail: safrmash@yandex.ru

Беляева Яна Евгеньевна

Северный Государственный Медицинский Университет

студент лечебного факультета

г. Архангельск, Россия

E-mail: Yanabeliaeva1996@yandex.ru

Киркина Анастасия Алексеевна

Северный Государственный Медицинский Университет

студент лечебного факультета

г. Архангельск, Россия

E-mail: kirkina14@yandex.ru

Пономарев Антон Евгеньевич

Северный Государственный Медицинский Университет

студент лечебного факультета

г. Архангельск, Россия

E-mail: mrpersey@icloud.com

SYNDROME CRIGLER-NAJJAR. A CASE REPORT.

Pozdeeva Marina Anatolyevna

Candidate of medical sciences, assistant of the department of infectious diseases,

Northern State Medical University,

Arkhangelsk, Russia

E-mail: safrmash@yandex.ru

Beliaeva Yana Evgenevna

Northern State Medical University

Student of medical faculty

Arkhangelsk, Russia

E-mail: Yanabeliaeva1996@yandex.ru

Kirkina Anastasya Alekseevna

Northern State Medical University

Student of medical faculty

Arkhangelsk, Russia

E-mail: Kirkina14@yandex.ru

Ponomarev Anton Evgenevich

Northern State Medical University

Student of medical faculty

Arkhangelsk, Russia

E-mail: mrpersey@icloud.com

АНОТАЦИЯ:

В статье дается краткое описание синдрома Криглера-Найяра, его распространенность, патогенез и клинические проявления. Представлено описание клинического случая пациента с данным синдромом. Акцент сделан на дифференциальный диагноз синдрома Криглера-Найяра с острыми вирусными гепатитами и синдромом Жильбера. Описаны основные диагностические критерии постановки синдрома Криглера-Найяра. Представлено краткое лечение пациентов с данным синдромом.

ABSTRACT:

The article presents a brief description of the syndrome of Crigler-Najjar, its prevalence, pathogenesis and clinical manifestations. The description of the clinical case of the patient with this syndrome is presented. Emphasis is placed on the differential diagnosis of Crigler-Najjar syndrome with acute viral hepatitis and Gilbert’s syndrome. Attention is paid to the differential diagnosis of Crigler-Nayar syndrome with acute viral hepatitis and Gilbert syndrome. Describes the main diagnostic criteria for the staging of the Crigler-Najjar syndrome. To presented the brief treatment of patients with this syndrome.

Ключевые слова: синдром Криглера-Найяра, распространенность синдрома Криглера-Найра, синдром Жильбера, дифференциальная диагностика синдрома Криглера-Найяра с вирусными гепатитами

Keywords: Crigler-Najjar syndrome, the prevalence of the Crigler-Najjar syndrome, Gilbert’s syndrome, the differential diagnosis of Crigler-Najjar syndrome with viral hepatitis

Синдром Криглера-Найяра – редкое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу наследования (рисунок1), распространенное по всему миру. Впервые описано в 1952 году американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. На 2016 год известно порядка 90 случаев заболевания. Частота по всему миру составляет 1:1000000 новорожденных. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. [2] Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Результатом мутаций является полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа), из-за чего нарушается процесс связывания билирубина с глюкуроновой кислотой. Проявляется гипербилирубинемией за счет неконъюгированного билирубина.[6] Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками.[2] Синдром I типа манифестирует в первые часы жизни новорожденного, прогноз плохой, больные не доживают до 18 лет, синдром II типа манифестирует в первые месяцы жизни, прогноз более благоприятный, но зависит от начала лечения и осложнений.[1]

 

Рис. 1. Схема наследования синдрома Криглера-Найяра.

 

Клинический случай. Пациент К.А.И. 17 лет 6 месяцев находился с 24 марта 2015 года по 6 апреля 2015 года в детском боксированном инфекционном отделении с диагнозом – синдром Криглера-Найяра II типа.

Пациент – уроженец города Архангельск, учащийся 11 класса. В физическом и умственном развитии от сверстников не отставал. В раннем детстве переболел ветряной оспой, отмечает, что часто болел острыми респираторными заболеваниями, бронхитами. В 2010 году пациенту установлен диагноз «Дискинезия желчевыводящих путей», заподозрен синдром Жильбера. Настоящее ухудшение состояния отмечал в течение двух недель – с 10 марта 2015 года. Пациент обратился к врачу педиатру-участковому в поликлинику по месту жительства с жалобами на снижение аппетита, тошноту, желтушность кожи и склер. Из анамнеза известно, что желтушность склер и кожи появилась в 2010 году, тогда пациент обратился на прием к участковому педиатру, появление желтушности и повышение билирубина без подтверждения лабораторных указаний на вирусный гепатит было расценено как синдром Жильбера. С приема врача педиатра отправлен на госпитализацию. На приемном покое осмотрен врачом-инфекционистом. Объективно состояние средней степени тяжести, кожа желтушного цвета, умеренной влажности, тургор кожи сохранен. Отмечается краевая иктеричность склер. Дыхание везикулярное, одышки нет, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, ясные. АД 90/60 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. При глубокой пальпации умеренно болезненный, печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см. Селезенка не увеличена. Дефекация не нарушена, кал обычного цвета. Мочеиспускание свободное, не учащенное. Моча обычного цвета, не темнеет.

Симптоматика у нашего больного напоминает картину острого вирусного гепатита. Для дифференциальной диагностики и уточнения диагноза были назначены следующие дополнительные методы исследования: RW от 24.03.2015: отрицательно. Кровь на сахар от 24.03.2015: 5,25 ммоль/л. ОАК от 24.03.2015: лейкоциты 4,7х10 9/л, лимфоциты 32%, сегментоядерные 58%, эозинофилы 2%, моноциты 8%, гемоглобин 155 г/л, эритроциты 4,75х10 12/л, гематокрит 41,0%, тромбоциты 204х10 9/л, СОЭ 5 мм/час. Биохимия от 24.03.2015: АСТ 25,43 ед/л, АЛТ 9,43 ед/л, амилаза 104,35 ед/л, мочевина 6,80 ммоль/л, общий билирубин 67,50 мкмоль/л (повышение за счет непрямого билирубина), общий белок 70,30 г/л, общий холестерин 3,89 ммоль/л. ИФА от 01.04. 2015: Ат к HCV, IgG+IgM не обнаружены (0,02), HBs-антиген не обнаружен (0,06). ИФА от 01.04.2015: антинуклеарные Ат не обнаружены (0,45), антимитохондриальные АТ – 0,85 МЕ/мл (норма – 0-10,0). По лабораторным показателям мы видим, что поражения печеночной ткани нет, АСТ и АЛТ в пределах нормы, антитела к вирусному гепатиту В и С не обнаружены. Антимитохондриальные антитела (AMA) присутствуют в более чем в 90% случаев при первичном билиарном циррозе, в 3-11% случаев у пациентов с хроническим активным гепатитом и не встречаются у пациентов при внепеченочной билиарной обструкции и при иных заболеваниях печени.[3] Для исключения поражения печеночной ткани пациенту выполнено ультразвуковое исследование билиарного тракта – печень увеличена, край печени закруглен, структура ткани печени однородная, не уплотнена, сосудистый рисунок сохранен, желчный пузырь без деформации, просвет гомогенный. Исходя из лабораторной и инструментальной диагностики, можно исключить острый вирусный гепатит. Необходима дифференциальная диагностика синдрома Жильбера и синдрома Криглера-Найяра. При синдроме Жильбера симптоматика непостоянна, когда при синдроме Криглера-Найяра клинические проявления в большей или меньшей степени сохраняются постоянно. [4] Данный пациент отмечает, что желтушность кожи и склер наблюдает постоянно, начиная с 2010 года. Для дифференциальной диагностики пациенту проведена проба с фенобарбиталом – после приема фенобарбитала уровень билирубина в сыворотке крови несколько снизился. (Биохимия от 01.04.2015: АСТ 29,67 ед/л, АЛТ 10,30 ед/л, ГГТ 13,91 ед/л, общий билирубин 55,00 мкмоль/л). При синдроме Жильбера отмечается значительное снижение неконъюгированного билирубина в сыворотке крови после пятидневного приема фенобарбитала за счет активизации выработки фермента УДФГТ, при синдроме Криглера-Найяра этого не происходит (при I типе) или отмечается незначительное снижение билирубина (при II типе). [4] Это связано с тем, что при синдроме Криглера-Найяра фермент УДФГТ отсутствует или его крайне мало, а при синдроме Жильбера снижается не количество фермента УДФГТ, а его активность. Соответственно, можно сделать вывод, что у пациента врожденное генетическое заболевание – синдром Криглера-Найяра II типа.

Признак Синдром Криглера-Найяра Вирусный гепатит Синдром Жильбера
Наследственный характер Аутосомно-рецессивный тип наследования Не имеет наследственного характера Аутосомно-доминантный тип наследования
Возраст развития заболевания Дети раннего возраста В любом возрасте Взрослые, старше 20 лет
Желтушность кожи Присутствует постоянно, в течение всей жизни Присутствует в острый период болезни Присутствует в периоды обострения
Иктеричность склер Присутствует постоянно, в течение всей жизни В острый период болезни В периоды обострения
Гепатомегалия Присутствует Присутствует Отсутствует
УЗИ гепатобилиарной системы Отмечается увеличение печени без изменения структуры печеночной ткани Отмечается увеличение печени, изменение структуры печеной ткани Отмечается увеличение печени, жировая дистрофия гепатоцитов
Молекулярно-генетический анализ (наличие мутации в гене UGT1A1) Выявляется мутация в гене UGT1A1 Не выявляется мутации в гене UGT1A1 Выявляется мутация в одном из аллелей гена UGT1A1
Маркеры вирусных гепатитов Отсутствуют Обязательно присутствуют, необходимы для подтверждения диагноза Отсутствуют
Проба с фенобарбиталом Отсутствие реакции или незначительное снижение уровня билирубина Резкое снижение уровня билирубина

Таблица 1. Дифференциальная диагностика синдрома Криглера-Найяра с вирусными гепатитами и синдромом Жильбера.

Пациенту было назначено лечение фенобарбиталом внутрь из расчета 3 мг/кг/сут, фототерапия. Эффект от лечения стал заметен через 2 недели, уровень билирубина в сыворотке крови снизился до 40 мкмоль/л. Пациент выписан на амбулаторное лечение. Терапия проводится в течение нескольких месяцев и даже лет до достижения нормального уровня билирубина в сыворотке крови.

Дифференциальная диагностика при синдроме Криглера-Найяра играет очень важную роль, так как этот синдром крайне опасен развитием печеночной энцефалопатии, печеночной комы и летального исхода. Без лабораторных исследований отличить острый вирусный гепатит от синдрома Криглера-Найяра достаточно сложно, особенно у новорожденных. Необходимо помнить, что острые вирусные гепатиты у детей до года редкость, только если инфекция не передана от матери внутриутробно. [5] Из анамнеза следует уточнить длительность и выраженность симптомов, возможные похожие проявления в прошлом, чем провоцируется очередное обострение заболевания. Окончательный диагноз устанавливается по наличию мутации в гене UGT1A1. Лечение при остром вирусном гепатите и при синдроме Криглера-Найяра значительно отличается. Больным с синдромом Криглера-Найяра, в отличие от больных с вирусным гепатитом, необходимо длительно получать терапию препаратами, стимулирующими синтез фермента УДФГТ. Таким образом, необходимо своевременно поставить диагноз для назначения корректного лечения пациентам с синдромом Криглера-Найяра.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Алгоритм диагностики и лечения пролонгированной желтухи у детей первых месяцев жизни / Е.В. Волянюк // Вестник современной клинической медицины. — 2016. — Т. 9, вып. 2. — С.42—46.

2. Большая иллюстрированная медицинская энциклопедия в двух томах. Том I (А-Л). – Москва: Издательство «Э», 2016. – 688 с.

3. Вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени /Бурневич Э.З., Арион Е.А.// Журнал «Фарматека» №2 – 2009

4. Синдром Жильбера. Исследование полиморфизма rs8175347 в гене UGT1A1, (ТА) 5/6/7/8. / Окунева Е.Г.

5. Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям, больным вирусным гепатитом С. 2015 г.

6. Синдром желтухи в клинической практике / Н.Б. Губергриц, Н.С. Кабанец, П.Г. Фоменко.// Журнал «Здоровье Украины» №12 – 2014 г., стр. 30-34.

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *